Alzheimerova droga (AD lék) kandidáti: J147, CMS121, CAD31
1. Co je Alzheimerova choroba a geroprotektory (GNP)
Alzheimerova choroba je nejčastější příčinou demence, je typem demence, která způsobuje problémy s pamětí, myšlením a chováním. Příznaky se obvykle vyvíjejí pomalu a postupem času se zhoršují a jsou natolik závažné, že narušují každodenní úkoly.Alzheimerova nemoc účty za procento 60 až 80 procent z případů demence. A stáří je největším rizikovým faktorem mnoha nemocí, včetně Alzheimerovy choroby (AD) a rakoviny.
( 9 21 13 )↗
PubMed Central
Vysoce respektovaná databáze od National Institutes of HealthPřejít na zdroj
2.Příčina Alzheimerovy choroby
Vědci se domnívají, že neexistuje jediná příčina Alzheimerovy choroby. Jak dostanete Alzheimerovu chorobu? Onemocnění se pravděpodobně vyvíjí z mnoha faktorů, jako je genetika, životní styl a životní prostředí. Vědci identifikovali faktory, které zvyšují riziko Alzheimerovy choroby. Zatímco některé rizikové faktory - věk, rodinná anamnéza a dědičnost - nelze změnit, objevující se důkazy naznačují, že mohou existovat i další faktory, které můžeme ovlivnit.
-Stáří
Nejznámějším rizikovým faktorem Alzheimerovy choroby je zvyšující se věk, ale Alzheimerova choroba není běžnou součástí stárnutí. I když věk zvyšuje riziko, není přímou příčinou Alzheimerovy choroby.
Většina osob s tímto onemocněním má 65 let a více. Po 65 letech se riziko Alzheimerovy choroby každých pět let zdvojnásobuje. Po věku 85 let dosáhne riziko téměř jedné třetiny.
-Rodinná historie
Dalším silným rizikovým faktorem je rodinná anamnéza. Ti, kteří mají svého rodiče, bratra nebo sestru s Alzheimerovou chorobou, mají vyšší pravděpodobnost, že tuto nemoci rozvinou. Riziko se zvyšuje, jestliže má onemocnění více než jeden rodinný příslušník.
-Genetika (dědičnost)
Vědci vědí, že geny se podílejí na Alzheimerově chorobě. Dvě kategorie genů ovlivňují, zda člověk rozvíjí nemoc: rizikové geny a deterministické geny.
-Zranění hlavy
Existuje souvislost mezi zraněním hlavy a budoucím rizikem demence. Chraňte svůj mozek zapnutím bezpečnostního pásu, přilbou při sportu a „odolností proti pádu“ z domova.
-Hlavní připojení
( 12 24 23 )↗
PubMed Central
Vysoce respektovaná databáze od National Institutes of HealthPřejít na zdroj
3. Alzheimerův lék (lék AD) kandidáti: J147, CMS121, CAD31
Dnes je Alzheimerova choroba v čele biomedicínského výzkumu. Vědci se snaží odhalit co nejvíce aspektů Alzheimerovy choroby a dalších demencí. Některé z nejpozoruhodnějších pokroků osvětlily, jak Alzheimerova choroba ovlivňuje mozek. Doufáme, že toto lepší porozumění povede k nové léčbě. Mnoho potenciálních přístupů je v současné době zkoumáno po celém světě.
Hmotnost ztráta lék 2,4-Dinitrofhenol (DNP) výhody v kulturistice
Laboratoř buněčné neurobiologie v Salku začala s dvěma chemickými látkami, které se objevily v rostlinách, které prokázaly léčebné vlastnosti: fisetin, přírodní produkt odvozený z ovoce a zeleniny a kurkumin, z kurkuma koření. Z nich tým syntetizoval tři AD drog kandidátů na základě jejich schopnosti chránit neurony před vícenásobnou toxicitou spojenou se stárnutím mozku. Laboratoř ukázala, že tito tři syntetické kandidáti (známí jako CMS121, CAD31 a J147), stejně jako fisetin a kurkumin, snížily molekulární markery stárnutí a demenci a prodloužily střední délku života myší nebo mouch.
Důležité je, že skupina prokázala, že molekulární dráhy, které jsou těmito kandidáty na léčbu AD používány, jsou stejné jako dvě další dobře zkoumané syntetické sloučeniny, o kterých je známo, že prodlužují životnost mnoha zvířat. Z tohoto důvodu a na základě výsledků jejich předchozích studií říká tým, že fisetin, kurkumin a tři kandidáti na léky proti AD splňují definici, že jsou ochranáři geroneurou.
Jiné studie v laboratoři určují, zda mají tyto sloučeniny účinky na orgány mimo mozku. "Pokud tyto léky přinášejí přínos pro další systémy těla, jako je udržování funkce ledvin a celkové zdraví svalů, mohou být použity k dalším způsobům léčby nebo prevenci onemocnění stárnutí," říká Schubert.
- Kandidáti na Alzheimerovu drogu (droga AD): J147
Kurkumin, hlavní složka indického curry koření je multitargetová sloučenina, která snižuje zánět, produkci ROS, amyloidní toxicitu a excitotoxicitu a je velmi účinná u modelů hlodavců AD. Kurkumin má však velmi nízkou neurotrofickou aktivitu, špatnou biologickou dostupnost a špatnou penetraci mozku. Pro zlepšení neurotrofické aktivity a metabolické stability kurkuminu jsme použili iterativní chemii řízenou SAR pro zlepšení farmakologických vlastností a současně zvýšení jeho účinnosti a aspektů biologických aktivit. Zpočátku byl vysoce labilní systém diketo kurkuminu modifikován na pyrazol, aby se zhotovil CNB-001 se zlepšenou stabilitou a neuroprotektivní aktivitou nad kurkuminem. Systémové zkoumání skupin na třech fenylových kruzích CNB-001 ukázalo, že hydroxylové skupiny nejsou nutné pro aktivitu v sedmi screeningových testech. Přidání dvou methylových skupin na fenylový kruh připojený k pyrazolu vedlo k CNB-023 se zvýšenou účinností na CNB-001. Nicméně, CNB-023 je vysoce lipofilní (cLogP = 7.66) a sloučeniny s vysokou lipofilností mají více závaží. Ke snížení lipofilnosti a identifikaci minimálních strukturálních požadavků na aktivitu byla odstraněna jedna z obou cinamylových skupin a další optimalizace vedla k extrémně účinné malé molekule J147. J147 je 5-10 krát silnější ve všech testovacích skríních jako CNB-001, zatímco kurkumin má malou nebo žádnou aktivitu v žádném testu. J147 je nejen vysoce účinný, ale má také dobré fyzikálně-chemické vlastnosti (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) byl ve velké míře studován u modelů normálního věku a AD, kde má vynikající terapeutickou účinnost.
Někdo, kdo se týká J147, může být degradován na aromatické aminy / hydraziny, které jsou potenciálně karcinogenní. K prozkoumání této možnosti byla studována metabolická stabilita J147 v mikrozomech, v myší plazmě a in vivo. Ukázalo se, že J147 (1146963-51-0) se nerozkládá na aromatické aminy nebo hydraziny, že lešení je výjimečně stabilní a že je modifikováno na dva nebo tři oxidační metabolity na mikrozomech u lidí, myší, potkanů, opic a psů. K posouzení bezpečnosti těchto metabolitů jsme syntetizovali všechny tři mikrozomální metabolity lidských jater a testovali je na biologickou aktivitu v neuroprotektivních testech. Žádný z těchto metabolitů není toxický a mnoho metabolitů má podobné biologické aktivity jako J147.
- kandidáti na Alzheimerovu drogu (lék na AD): CMS121
CMS121 je odvozen z fisetin. V posledních několika letech jsme prokázali, že flavonoid fisetin je orálně aktivní, neuroprotektivní a poznávací molekula v několika zvířecích modelech poruch CNS. Fisetin má přímou antioxidační aktivitu a může udržovat intracelulární hladiny GSH ve stresu. Kromě toho má fisetin neurotrofickou i protizánětlivou aktivitu. Tato široká škála akcí naznačuje, že fisetin má schopnost snižovat ztrátu neurologické funkce spojené s více poruchami. Nicméně jeho relativně vysoká EC50 v buněčných testech (2–5 μM), nízká lipofilita (cLogP 1.24), vysoká tPSA (107) a špatná biologická dostupnost omezují fisetin pro další vývoj jako kandidát na léčivo.
Úkolem bylo zlepšit účinnost fisetinu ve více neuroprotektivních cestách a současně změnit jeho fyzikálně-chemické vlastnosti, aby byly více konzistentní s výsledky úspěšných léčiv CNS (molekulová hmotnost ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Dvě různé přístupy byly použity k vylepšení souboru. V prvním případě byly různé hydroxylové skupiny systematicky modifikovány, aby se eliminovaly možné metabolity sulfátu / glukuronidátu. Ve druhém přístupu se flavonové lešení změnilo na chinolin a současně se udržovaly klíčové strukturní prvky fisetinu. Využíváme našeho přístupu k léčebným objevům pro více cílů a vytváříme řadu derivátů se značně zvýšenou aktivitou v neuroprotektivní oxytóze a vitro ischemických testů. Byly zachovány tři další aktivity fisetinu, včetně udržování GSH, inhibice bakteriální lipopolysacharidové (LPS) indukované mikrogliální aktivace a diferenciace buněk PC12, měřítka neurotrofní aktivity. Flavonový derivát CMS-140 a derivát chinolonu CMS-121 jsou 600 a 400 časově mnohem silnější než Fiscone v ischemickém testu (obrázek je tedy možné zachovat multitargetové vlastnosti polyfenolu při současném zlepšení fyziochemických a farmakologických vlastností sloučeniny.
- Kandidáti na Alzheimerovu drogu (droga AD): CAD31
Všechny různé fyziologické účinky přípravku CAD31 byly příznivé v souvislosti s prevencí některých toxických příhod u neurodegenerativních onemocnění spojených se stářím.
CAD31 je kandidát na lék na Alzheimerovu chorobu (AD), který byl vybrán na základě jeho schopnosti stimulovat replikaci neurálních prekurzorových buněk odvozených z lidských embryonálních kmenových buněk a také u myší APPswe / PS1AE9 AD. K posunu CAD-31 směrem ke klinice byly provedeny experimenty ke stanovení jeho neuroprotektivních a farmakologických vlastností, jakož i ke stanovení jeho terapeutické účinnosti v přísném myším modelu AD.
( 16 34 25 )↗
PubMed Central
Vysoce respektovaná databáze od National Institutes of HealthPřejít na zdroj
4.Conclusion
Výzkumná skupina se nyní zaměřuje na získání dvou HNP do lidských klinických studií. Fysetinový derivát, CMS121, je v současné době v toxikologických studiích na zvířatech, které jsou požadovány pro schválení agenturou FDA k zahájení klinických studií. Derivát kurkuminu, J147, je pod kontrolou FDA kvůli povoleni zahájit klinické studie pro AD počátkem příštího roku. Skupina plánuje začlenit biochemické markery pro stárnutí do klinických studií s cílem posoudit potenciální účinky na ochranu před záchranem. Řešitelé tvrdí, že objev těchto kandidátů na léky proti AD ověřuje model zjišťování léků, který vyvinuli jako věrohodnou metodu pro identifikaci dalších Sloučeniny GNP které pomohou podpořit zdravé stárnutí. To by mohlo výrazně urychlit potrubí pro léky k léčbě onemocnění stárnutí, pro které v současné době neexistují žádné léky.
AASraw je profesionální výrobce prášku J147, CMS121, CAD31, který má jako podporu nezávislou laboratoř a velkou továrnu, veškerá výroba bude probíhat podle nařízení CGMP a sledovatelného systému kontroly kvality. Systém zásobování je stabilní, maloobchodní i velkoobchodní objednávky jsou přijatelné. Vítejte, abyste se dozvěděli více informací o AASraw!
Oslovte mě hnedAutor tohoto článku:
Dr. Monique Hong vystudoval lékařskou fakultu UK Imperial College LondonAutor článku ve vědeckém časopise:
1. Chen-yi Cheng
Základní lékařská škola, Xinxiang Medical University, Xinxiang, Henan 453003, Čína
2. Guoheng Zhong
Bioland Laboratory (Guangzhou Regenerative Medicine and Health Guangdong Laboratory), Guangzhou, 510005, Čína
3. Hanika Rizo
Department of Earth Sciences, Ottawa-Carleton Geoscience Centre, Carleton University, Ottawa, ON, K1S 5B6, Kanada
4. Bing Z. Carter PhD
Centrum MD Anderson Cancer Center University of Texas, Oddělení leukémie, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, USA
Katedra chemického a biologického inženýrství, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, USA
Tento lékař/vědec žádným způsobem nepodporuje ani nepodporuje nákup, prodej nebo používání tohoto produktu z jakéhokoli důvodu. Aasraw nemá s tímto lékařem žádné předpokládané ani jiné spojení ani vztah. Účelem citace tohoto lékaře je uznat, uznat a pochválit vyčerpávající výzkum a vývojovou práci vědců pracujících na této látce.